Transmembrane Domains IV and V Form an Interface in Human Angiotensin II Type 1 Receptor Homomers
Notice bibliographique
Résumé
Of the 750 GPCRs said to be expressed in humans, only approximately 20 individual high-resolution crystal structures are available for human GPCRs. While GPCR oligomerization is a common occurrence, very few groups have had success in crystallizing these structures. Given the fact that the pharmacology of these entities has been shown to diverge from that of their monomeric constituents, there has been a push for biophysical characterization of GPCR oligomers. Here, we sought to characterize the structure of human angiotensin II type 1 receptor (AT1R) homomers with a bioluminescence resonance energy transfer (BRET)-based approach. An initial alignment was performed, and we developed a three-dimensional homology model of the AT1R using the GPCR Online MOdeling and DOcking server. The δ-opioid receptor (DOR) was selected as the best template for AT1R homology modeling using two scoring functions. This model received a normalized Discrete Optimized Protein Energy (DOPE) score of 0.03223 and a GA341 score of 0 (Fig.1). Accessible surface area was determined for each side chain in the modelled AT1R transmembrane (TM) region. This data, as well as published data surrounding the DOR,allowed us to focus our efforts on discrete AT1R TM regions. Site-directed mutagenesis and BRET experiments identified an AT1R homomer interface at TM domains IV and V (Fig.2). This was validated using GPCR Heteromer Identification Technology. These results contribute to our understanding of AT1R dimerization and may serve as the foundation for future drug discovery efforts that target GPCR oligomers. Supported by the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».