Mutational analysis of polar amino acid residues within predicted transmembrane helices of Multidrug Resistance Protein 1 (ABCC1): Effect on substrate specificity
Notice bibliographique
Résumé
Human Multidrug Resistance Protein1 (MRP1) is an ATP Binding Cassette (ABC) transporter that confers resistance to many natural product chemotherapeutic agents and can transport structurally diverse conjugated organic anions. In addition to two cytoplasmic nucleotide binding domains (NBDs), MRP1 has three polytopic membrane‐spanning domains (MSDs) with a total of 17 transmembrane (TM) helices. Using site‐directed mutagenesis, we demonstrated that certain polar residues within a number of TM helices are determinants of MRP1 substrate specificity or overall activity. For example, mutations T550A and T556A in TM10, N597A and S605A in TM11, E1089Q and K1092 in TM14, as well as Y1236F and T1241A in TM17 only modulated the drug resistance profile of MRP1. In contrast, Y568A in TM10, S1097A and N1100A in TM14, as well as T1242A in TM17 only altered the ability of MRP1 to transport the conjugated organic anion, 17β‐estradiol 17‐(β‐D‐glucuronide) (E 2 17βG). On the other hand, some mutations, such as N590A in TM11, D1084N in TM14, and Y1243F in TM17 affected overall activity of the protein. The location of these functionally important residues in TM helices will be discussed in the context of an energy‐minimized model of the membrane‐spanning domains of MRP1 in the presentation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».