A chemical-genetic approach to inhibit Csk activates T cells independently of the T cell receptor (35.4)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Src family kinases are normally inhibited by phosphorylation of their C-terminal tail by the tyrosine kinase Csk, and are positively regulated by the phosphatase CD45 and by receptor stimulation. Attempts to study the role of Csk in T cell receptor (TCR) signaling have been hampered by early embryonic lethality of Csk-/- mice and by perturbed thymocyte development in LckCre x Cskfl/fl mice. We have established a small-molecule inhibitor system to determine the effects of Csk localization and catalytic function on the regulation of TCR signaling. A novel analog-sensitive allele of Csk, CskAS, maintains normal function, but can be rapidly and specifically inhibited by 3IB-PP1, an analog of the PP1 kinase inhibitor. The function of wild-type Csk is unaffected by 3IB-PP1. We show that membrane-targeted CskAS, but not cytoplasmic CskAS, blocks TCR signal transduction. Using 3IB-PP1 to inhibit CskAS leads to rapid activation of proximal T cell signaling events including phosphorylation of CD3ζ and ERK1/2, increased cytoplasmic calcium, and downstream upregulation of CD69 expression and downregulation of the TCR. Together, these data suggest that introduction of CskAS alleles are sufficient to alter the basal steady state of Src family kinase activity in T cells. Inhibition of CskAS thus releases cells from tonic inhibition, resulting in rapid T cell activation, even in the absence of stimulation through the antigen receptor. This chemical-genetic approach of specific Csk inhibition is a useful means of studying the dynamic inhibition of TCR signaling and may be useful for manipulating the function of T cells. Research support: JRS, NIH T32 Training Grant; CZ, NF1 Foundation; KMS, HHMI; AW, HHMI and the Rosalind Russell Medical Research Center for Arthritis
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».