Neutralization of Aβ‐amyloid induced toxicity by oligomer 'trapping'
Notice bibliographique
Résumé
Objectives The transmembrane sequence (TMS) of APP (Aβ residues 29 to 49) is a key determinant of Aβ42 oligomerization and toxicity, with G33 being the critical residue (Harmeier et al., 2009). A systematic analysis of Aβ‐lipid interactions revealed that residues 29 to 49of the neurotoxic Aβ42 bind more strongly to sphingomyelin (SM), GM1, phosphatidylcholine (PC), and a mixture of neuronal lipid membranes (BTLE) than its non‐toxic counterparts Aβ40 and Aβ42 G33I. As the contact site likely represents a drug target site, potential molecules interfering with Aβ‐lipid interactions should enable the design of amyloid selective therapeutics. Methods Surface plasmon resonance (SPR), Size‐exclusion chromatography (SEC), organotypic slice cultures, MALDI‐MS, electron microscopy, and Drosophila melanogaster as an in vivo model for AD. Results To date, we have found that an eight amino acid peptide (a so‐called “Aβ42‐oligomer interacting peptide” ‐ AIP) with alternating hydrophobic and hydrophilic amino acids neutralizes Aβ42‐induced neurotoxicity by binding to preferentially highly toxic Aβ tetra‐/hexamers. Our data indicates (i) that co‐administration of AIP with Aβ42 prevents the loss of synaptic spine density and rescues long‐term potentiation (LTP) in organotypic slice cultures, and (ii) that the AIP exhibits protective effects in our in vivo model for AD. Conclusions Membrane regions with a high percentage of SM, such as “lipid rafts” could be of particular importance for the interaction with Aβ42 and may play a crucial role in mediating amyloid in vivo toxicity. The development of compounds that interfere with toxic Aβ‐lipid interactions may have a preventive and therapeutic potential.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».