Abstract 18375: A Luminal Calcium Sensing Deficient Mutation of the Cardiac Ryanodine Receptor Diminishes Stress-Induced Ventricular Tachycardias in Calsequestrin Null Mice
Notice bibliographique
Résumé
Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is an inherited arrhythmogenic disease associated with syncope and sudden cardiac death. Naturally occurring mutations in the cardiac ryanodine receptor (RyR2) and calsequestrin (CASQ2) have been linked to CPVT. The sarcoplasmic reticulum (SR) calcium content and the sensitivity of RyR2 to activation by luminal calcium are some of the key factors determining the propensity for Store Overload Induced Calcium Release (SOICR) and SOICR-evoked VTs. We have recently found that the residue E4782 located in the helix bundle crossing (the ion gate) of the RyR2 calcium release channel acts as a SR store calcium sensor responsible for luminal calcium regulation of RyR2 and SOICR. Interestingly, we found that E4782Q mutation completely protected against SOCR-evoked VTs in a CPVT mouse model harboring the disease-causing RyR2 mutation R4496C. In this present study, we determined whether the E4782Q mutation is capable of rescuing the VT phenotype of the CASQ2 null mice, another mouse model of CPVT. We bred E4872Q+/- mice with the CASQ2 null mice to produce CASQ2-/- or CASQ2+/- with or without the heterozygous E4872Q mutation. After the injection of epinephrine (1.6mg/kg) and caffeine (120mg/kg), CASQ2-/- / E4872Q-/- and CASQ2+/- / E4872Q -/- mice showed long lasting VTs during 30-min of ECG recording (83% and 33%, respectively). On the other hand, CASQ2-/- / E4872Q+/- and CASQ2+/- / E4872Q -/- displayed little or no VTs (6.5% and 0.8%, respectively, p < 0.001, when compared with CASQ2-/- / E4872Q -/-, and CASQ2+/- /E4872Q -/-, n=7~9, for each group). Thus, the E4872Q mutation nearly completely rescued the CPVT phenotype in CASQ2 null mice. These observations indicate that targeting the luminal calcium sensor of the RyR2 calcium release channel represents a new and promising therapeutic strategy for treating CPVT and other calcium mediated cardiac arrhythmias.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».