Role of immune mediators in metabolic syndrome and atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Obesity is increasingly becoming a problem worldwide. Both location and metabolic activity of visceral and subcutaneous white adipose tissue (WAT) differ. Visceral fat is highly vascularized resulting in increased blood supply and increased infiltration of inflammatory immune cells such as macrophages, T cells and even B cells. Together with adipocytes these cells secrete adipokines/cytokines that propagate an inflammatory milieu locally as well as systemically. Obesity is strongly associated with the risk of cardiovascular disease (CVD) – diseases affecting the heart and the blood vessels. The underlying pathology of most CVDs is termed atherosclerosis, a chronic inflammatory condition of the arterial wall. The fatty streak formation is the first step in atherogenesis and is an accumulation of lipid-containing cells under the endothelial cell layer, which might progress to atheroma formation. Atherosclerotic lesions develop silently without symptoms over many years. This can change dramatically when a plaque raptures. Occlusion of the artery obstructing the blood flow may cause stroke, myocardial infarction or other life-threatening events. We demonstrate that inflammation of WAT can occur even in the absence of obesity. T cell-driven WAT inflammation and obesity-associated inflammation is characterized by increased T cell infiltration and expression of pro-inflammatory cytokines. Interestingly, IL-6 expression differs in the 2 forms of WAT (paper I). We further show the impact of liver-residing inflammatory iNKT cells on lipid metabolism, controlling metabolic processes distally in WAT (paper III). We also demonstrated the impact of the innate receptor TLR-3 on insulin secretion and lipid metabolism (paper IV). Changes in lipid metabolism and inflammation contribute to lesion development. Different strategies, including immune-modulation and even vaccination, are conceivable to prevent, stop or slow down lesion development. The project in my thesis that demonstrate the impact of FoxP3+ Tregs on lipid metabolism and atherosclerosis (paper II) encourages such work. Altogether, the findings in my thesis are based on in vitro and in vivo models of obesity and atherosclerosis, diseases that can promote each other’s development. We broke down the complex processes to study the involvement of single cell types (iNKT, FoxP3+ Tregs), receptors (TLR-3), and cytokines (IL-6). Together these approaches contribute to the understanding of the molecular mechanisms driving these diseases and will hopefully contribute to new therapeutic approaches. List of scientific papers I. Sultan A, Strodthoff D, Robertson AK, Paulsson-Berne G, Fauconnier J, Parini P, Rydén M, Thierry-Mieg N, Johansson ME, Chibalin AV, Zierath JR, Arner P, Hansson GK. T cell-mediated inflammation in adipose tissue does not cause insulin resistance in hyperlipidemic mice. Circ Res. 2009 Apr 24;104(8):961-8 https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.190280 II. Klingenberg R, Gerdes N, Badeau RM, Gisterå A, Strodthoff D, Ketelhuth DF, Lundberg AM, Rudling M, Nilsson SK, Olivecrona G, Zoller S, Lohmann C, Lüscher TF, Jauhiainen M, Sparwasser T, Hansson GK. Depletion of FOXP3+ regulatory T cells promotes hypercholesterolemia and atherosclerosis. J Clin Invest. 2013 Mar 1;123(3):1323-34 https://doi.org/10.1172/JCI63891 III. Strodthoff D, Lundberg AM, Agardh HE, Ketelhuth DF, Paulsson-Berne G, Arner P, Hansson GK, Gerdes N. Lack of invariant natural killer T cells affects lipid metabolism in adipose tissue of diet-induced obese mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Jun;33(6):1189-96 https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.301105 IV. Strodthoff D, Ma Z, Wirström T, Strawbridge RJ, Ketelhuth DF, Engel D, Clark R, Falkmer S, Hamsten A, Björklund A, Hansson GK, and Lundberg AM. Toll-like receptor 3 influences glucose homeostasis and beta-cell insulin secretion. [Manuscript]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».