Activation-induced split anergy: a mechanism of persistence of autoimmune T cells (128.28)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Anergy and apoptosis are major pathways of T cell tolerance. Impairments in these mechanisms are believed to contribute to the development of autoimmune diseases such as SLE and arthritis. Here we analyzed features of T cell anergy, activation and activation-induced cell death in lupus-prone and MHC-matched healthy mice. Unexpectedly, lupus mice exhibit reduced calcium flux, IL-2 production and proliferation in spleen cells upon anti-CD3 stimulation. Such T cell hyporesponsiveness is abrogated upon ionomycin stimulation, suggesting a specific impairment in TCR signaling pathway. This suggests that autoimmune T cells exhibit features of anergy, rather than resistance to it. In contrast, autoimmune T cells produce higher levels of pro-inflammatory cytokine interferon-gamma, and exhibit features of activation, i.e., increased activation markers. Consistently, quantitative gene expression analyses show lower Il2, but higher Ifn-g, mRNA in lupus T cells than in controls. Further, lupus T cells exhibit increased constitutive phosphorylation of ZAP-70 and other T cell signaling molecules, which do not increase upon anti-CD3 stimulation. Finally, lupus T cells resist apoptosis upon specific TCR signaling. Thus, autoimmune T cells display features of activation as well as anergy. Such split anergic T cells display resistance to activation-induced cell death. These data lead us to posit that persistent in vivo T cell activation results in subsequent induction of anergy that manifests as impaired responsiveness to TCR mediated signaling and prevents T cells from undergoing activation-induced cell death. Thus, induction of anergy may actually prevent autoreactive T cells from being eliminated. Ongoing experiments will delineate mechanisms underlying this novel mechanism of autoimmune T cell persistence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».