Multiplexed in situ analysis of protein expression to predict response to trastuzumab
Notice bibliographique
Résumé
5028 HER-2 belongs to a family of four Type I tyrosine kinase receptors, including EGFR, HER-3, and HER-4, that homo- and hetero-dimerize to activate distinct cellular programs. In breast cancer, this receptor family also demonstrates cross-talk with the hormone receptors for estrogen (ER) and progesterone (PR). Trastuzumab is an antibody-based targeted therapy effective in less than half of the patients that over express HER-2. We hypothesize that assessment of other HER2 family members and related markers could more specifically classify patients and define responders to the therapy. In this study, we quantitatively assessed the expression of ER, PR, and the four HER family proteins in four subcellular compartments using automated quantitative analysis (AQUA), a novel, immunofluorescence-based quantitative method of measuring protein expression in situ. Multiplexing was tested for both prognostic and predictive value. We used unsupervised hierarchical clustering to assess prognostic value in the archival Yale breast cohort (n=656). Six classes were identified, including a small class enriched for HER-2 expression. Disease specific survival of this class was compared to other HER-2 classification methods by Kaplan Meier analysis. The separation of classes by survival was optimal when multiple markers were considered, as the median survival for the HER-2 group dropped from 98 months in the IHC 3+ group, to 55 months for AQUA HER-2 positive, to 43 months for multiplexed clustering positive. To assess predictive value, individual, pair-wise, and multivariate logistic models were constructed with the data from expression of the six proteins in a trastuzumab-treated, retrospectively collected cohort (n=152) from the British Columbia Cancer Agency. Prediction error estimates for dichotomized outcome (complete/partial response vs. stable/progressive disease) were assessed with leave-one-out cross-validation and the corresponding intervals with bootstrap resampling. Using continuous AQUA scores, both low estrogen receptor expression (p=0.027) and high HER-2/neu (p=0.0007) expression were significantly associated with favorable clinical response. A multivariate model including ER, HER-2, EGFR, and HER4 had a misclassification estimate of 31.8% (95% CI 18.9%-44.7%), which was superior to any one protein, traditional IHC, or FISH for prediction of trastuzumab response. In summary, using AQUA, we found that combined analysis of ER, PR, and HER family members improved prognostic classification, and we developed a multivariate logistic model that optimized prediction for trastuzumab response in the metastatic setting. As trastuzumab treatment is extended to patients in the adjuvant setting, development of predictive methods such as these will be valuable to more accurately identify patients that will respond favorably to treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».