Synthesis and evaluation of DOTHA2 and NODHA2 bifunctional chelators bearing methyl-hydroxamic acid arms
Notice bibliographique
Résumé
120 Objectives With the goal of identifying improved bifunctional chelates (BFCs) that stably complex with fast kinetics Cu-64, we have synthesized DOTHA2 and NODHA2, two cyclic BFCs derived from polyazacycles and bearing methyl-hydroxamic acid donor groups as pendant arms. The aim of this research was to assess the suitability of these new 64Cu-labeled BFCs for PET imaging. Methods DOTHA2 and NODHA2 were synthesized both in solution and on solid phase. Radiolabelling experiments were performed varying the pH, the conterion and the temperature to optimize the radiochemical yield. Each chelate has been compared to currently used BFCs DOTA and NOTA with respect to radiolabeling efficiency and stability. We also prepared a series of alternative DOTHA2- and DOTA-bombesin (BBN) conjugates labeled with Cu-64 and measured in vitro receptor binding affinities in human prostate cancer PC3 cells expressing the gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) and compared their in vivo stability in mice. Results DOTHA2 and NODHA2 were prepared with greatly yields and ease of synthesis. These BFCs offered fast labelling kinetic at pH 7 and room temperature as compared to their acetic acid analogs DOTA and NOTA (Figure 1a). Under very mild conditions, DOTHA2 and NODHA2 complexes are formed in 5 min using 64CuCl2 or 64Cu(OAc)2 and in 15-20 min with 64Cu-copper oxalate (Figure 1a). DOTHA2, NODHA2 and NOTA displayed high stability in mouse plasma (Figure 1b) and in vivo. Specific activities varied from 76 to 101 TBq/mmol. Competition assays on PC3 cells showed that Cu/DOTHA2-BBN and Cu/DOTA-BBN complexes retained high affinity for the GRPR. However, in vivo, the 64Cu/DOTHA2-BBN complex remained intact after 20 h while the 64Cu/DOTA-BBN complex was completely demetalated. Conclusions In vitro and in vivo stability assays confirm that 64Cu-labeled DOTHA2 and NODHA2 complexes remain stable over the 20 h time period. Our results also show that 64Cu-labeled DOTHA2-BBN conjugate is a promising radiotracer for PET imaging of many human cancers overexpressing GRPR. Research Support CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».