Targeting Y-box binding protein-1 (YB-1) in Her-2 over-expressing breast cancer cells induces apoptosis via the signal transducer and activator or transcription-3 (STAT3) pathway and suppresses tumor growth.
Notice bibliographique
Résumé
AACR Centennial Conference: Translational Cancer Medicine-- July 20-23, 2008; Monterey, CA A14 Her-2 is over-expressed in 20-30% of breast carcinomas, where it is associated with poor outcome and very high rates of relapse. Unfortunately, inhibiting Her-2 itself has been met with limited success in many cases. Perhaps this is because additional molecular targets lay farther downstream of Her-2. The Y-box binding protein-1 (YB-1) is a transcription/translation factor co-expressed in primary breast tumors harboring amplified Her-2. It also induces Her2 itself along with its dimerization partner EGFR by directly binding to their promoters. Therefore we addressed whether tumors cells that over-express Her-2 are dependent upon YB-1 for sustained growth. Small interfering RNAs targeting YB-1 induced apoptosis in BT474-1 and Au565 breast cancer cells known to have Her-2 amplifications. To address the underlying mechanism for YB-1 mediated survival the potential role for STAT3 was pursued. We determined that inhibition of YB-1 decreased P-STAT3S727 and therefore MCL-1. This was accompanied by decreased P-mTORS2448, total mTOR, and P-ERK1/2T202/Y204. Alternatively, constitutively active STAT3 rescued YB-1 induced apoptosis correlative with increased MCL-1. Furthering the role of STAT3 in these cells, we demonstrate that knocking it down recapitulated the induction of apoptosis. Finally, targeting YB-1 with two different siRNA's remarkably suppressed tumor cell growth in soft agar by >90% and delayed tumorigenesis in nude mice. We therefore conclude that Her-2 over-expressing breast cancer cells dependent upon YB-1 for survival suggesting a new therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».