Abstract 17890: Cardiomyocyte-Specific ATGL Over-Expression Prevents Doxorubicin-Induced Cardiac Dysfunction in Female Mice
Notice bibliographique
Résumé
Anthracyclines such as, doxorubicin (DOX) are an effective class of antineoplastic agents. Despite its efficacy in the treatment of a variety of cancers including breast cancer, the clinical use of DOX is limited by cardiac side effects. While it has been shown that DOX alters myocardial fatty acid metabolism, it is poorly understood whether variations in myocardial triacylglycerol (TG) metabolism contribute to DOX-induced cardiotoxicity. Since TG catabolism in the heart is primarily controlled by adipose triglyceride lipase (ATGL), this study examined the influence of DOX on cardiac ATGL expression and TG levels as well as the consequence of forced-expression of ATGL in the setting of DOX-induced cardiotoxicity. To do this, wild type (WT) mice and mice with cardiomyocyte-specific ATGL over-expression (MHC-ATGL) received weekly intraperitoneal injections of saline or DOX (8mg/kg) for four weeks. Heart rate, heart weight to tibia length ratio and DOX-induced body weight loss were comparable between genotypes. As expected, myocardial TG content was significantly reduced in MHC-ATGL mice compared to the WT following DOX treatment. Echocardiographic analysis also revealed a significant reduction of systolic heart function (% ejection fraction) in DOX-treated WT mice (saline, 54.6 ± 3.6 vs. DOX, 47.1 ± 1.0, p<0.05), an effect that was not observed in DOX-treated MHC-ATGL mice (saline, 58.7 ± 2.6 vs DOX, 57.2 ± 2.4, p = 0.7). The wet to dry lung weight ratio was increased in DOX-treated WT (saline, 10.1 ± 0.9 vs. DOX, 14.0 ± 1.0, p<0.05), but not MHC- ATGL mice (saline, 9.6 ± 0.6 vs. DOX, 10.9 ± 0.2, p = 0.12), suggesting a protection from pulmonary signs of heart failure. Surprisingly, the preservation of cardiac function in MHC-ATGL mice following DOX treatment was associated with decreased protein expression of PPARα, Oxpat, CD36, and FATP1 as well as increased phosphorylation of acetyl CoA carboxylase when compared to DOX-treated WT mice, indicating a reduction of fatty acid uptake and subsequent oxidation in the cardiomyocyte. Taken together, our data suggest that chronic reduction in myocardial TG content by cardiomyocyte-specific ATGL over-expression is able to prevent DOX-induced cardiac dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».