The Lipid Kinase PIKfyve Controls Lysosome Gene Transcription
Notice bibliographique
Résumé
Lysosomes are degradative organelles responsible for molecular degradation, eliminating pathogens, digesting cellular debris and salvaging energy during autophagy. Upscaling of lysosome activity has been observed in autophagy where the transcription factor EB (TFEB), a master regulator of lysosome biogenesis, is stimulated to enhance lysosomal gene expression. The most well characterized regulator of TFEB is the mammalian target of rapamycin complex one (mTORC1). Under nutrient sufficiency, mTORC1 is active and phosphorylates TFEB, resulting in its cytosolic retention. During starvation, mTORC1 is inactivated, TFEB becomes dephosphorylated and it enters the nucleus, upregulating lysosomal gene transcription. Recently, mTORC1 was shown to be recruited by the lysosomal lipid phosphatidylinositol 3,5‐bisphosphate [PtdIns(3,5) P 2 ]. Therefore, we postulated that PtdIns(3,5) P 2 may help repress TFEB function by maintaining an active mTORC1. To do this, we used apilimod to inhibit PIKfyve, the enzyme that synthesizes PtdIns(3,5) P 2 . Depletion of PtdIns(3,5) P 2 caused TFEB‐GFP to translocate from the cytosol to the nucleus within 40 minutes and enhanced expression of various lysosomal genes, including cathepsin D. Additionally, apilimod treatment appeared to cause TFEB dephosphorylation similar to mTORC1 inhibition, judged by the faster TFEB gel mobility. However, and strikingly, mTORC1 remained active in apilimod‐treated cells as reported by phosphorylation of two downstream effectors, S6K and ULK. Thus, PtdIns(3,5) P 2 appears to control TFEB‐mediated lysosome gene expression, independently of mTORC1 activity. Currently, we are testing whether PtdIns(3,5) P 2 binds to and presents TFEB to mTORC1 on lysosomes. This work was funded by Canadian Research Chairs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».