Optimization of on-resin palladium-catalyzed Sonogashira cross-coupling reaction for peptides and its use in a structure–activity relationship study of a class B GPCR ligand
Notice bibliographique
Résumé
Class B G protein-coupled receptors are activated by their cognate ligands following a two-step binding model involving a specific network of ligand-receptor intermolecular interactions. In particular, a N-capping structure present in the ligand would contribute significantly to position the N-terminal segment of the ligand once bound to its receptor. The aim of the current study was to implement the use of Pd-catalyzed Sonogashira coupling for the investigation of this structural motif. First, we have developed and evaluated various Sonogashira-based procedures for on-resin post-synthesis modification using a Leu-enkephalin derivative as a model peptide. Next, we have prepared a small library of PACAP-based analogs and evaluated the pharmacological profile of a few of them using a competitive binding assay, as well as functional and survival assays. Notably, our results suggest that the modification of the N-capping region could alter the binding specificity of PACAP without altering its biological activity, thereby opening the way for the design of more selective compounds. Finally, the possibility to achieve sequential multiple point substitutions via the Sonogashira cross-coupling method, during solid phase peptide synthesis, was also evaluated. Altogether, we demonstrated the versatility of such a procedure for the incorporation of various mono- and multiple alkyne-derived modifications during solid phase peptide synthesis and confirmed its usefulness for the structure-activity study of a class B GPCR ligand.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».