Abstract P355: Mendelian Randomization Supports Causality Between Maternal Hyperglycemia and Fetal Metabolic Programming by Leptin Epigenetic Modulation
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: In utero exposure to maternal hyperglycemia is associated with increased risk of obesity later in life. Animal studies have suggested that dysregulation of leptin pathways contributes to fetal metabolic programming of obesity, but human studies are limited. Mendelian Randomization can be used to reduce confounding factors and eliminate risk of reverse causation when assessing associations between biomarkers and outcomes using genetic variants as instrumental variables. Hypothesis: Using Mendelian Randomization, we tested the hypothesis that maternal glycemia was part of causal pathways modulating newborns’ leptin epigenetic regulation. Methods: We conducted a prospective population-based cohort study of pregnant women and newborns. This study included up to 485 mother-child dyads. We measured maternal anthropometry and glycemia during pregnancy; we collected clinical data, neonatal anthropometric measurements, and cord blood samples at birth. We excluded women treated for gestational diabetes to assess the impact of maternal glycemia across the normal spectrum and avoid confounding by treatment. We built a genetic risk score (GRS10) based on 10 genetic variants known for association with fasting glucose in previous genome-wide association studies in pregnant and non-pregnant populations. We used GRS10 calculated with maternal genetic variants as an instrumental variable representing maternal glycemia. We assessed DNA methylation at 16 CpG sites near LEP (encoding for leptin) in cord blood cells. We measured leptin in cord blood by ELISA (Luminex). Results: Women were 28±4 years old and had a mean body mass index of 25.4±5.6 kg/m2 in first trimester of pregnancy. Mean maternal fasting glucose was 4.2±0.3 mmol/L at second trimester of pregnancy. Newborns were 3.409±0.464 kg at birth and mean leptin levels were 14.7±13.2 ug/L in cord blood. The GRS10 was associated with maternal fasting glucose (β= 0.0457 per risk allele; SE= 0.007; P=7.76x10-11; N= 467) and was considered as an adequate instrumental variable (r2= 0.087 with maternal fasting glucose). DNA methylation at CpG site cg12083122 demonstrated the strongest association with leptin levels in cord blood (β= -0.17; SE= 0.07; P=0.01; N=170). The association between the instrumental variable GRS10 and DNA methylation at cg12083122 (β= -0.072; SE= 0.037; P=0.05; N=166) was in the expected direction and plausible in effect size when compared to expected observational association with measured maternal fasting glucose and DNA methylation at cg12083122 (βobs= -0.43; βiv = [-0.072 / 0.0457] = -1.58; 2-stage least-square β= -1.82; P=0.17). Conclusions: Our data support that maternal glycemia is causing epigenetic adaptations at LEP gene locus in newborns, suggesting that the programming effect of maternal glycemia might have life long impact on weight regulation in offspring through leptin epigenomics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,035 | 0,116 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,020 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».