Étude de la toxicité des médicaments posicor et mintezol en culture primaire d'hépatocytes

Plusieurs médicaments utilisés chez l'humain peuvent exercer des effets hépatotoxiques que l'on peut évaluer en système de culture primaire d'hépatocytes. On attribue aux hépatocytes des fonctions physiologiques essentielles. Ainsi, entre autres, ils sont impliqués dans le métabolisme des lipides, des glucides et des protéines. De plus, les hépatocytes constituent le principal site du métabolisme des médicaments, et c'est spécifiquement à leur niveau que se manifeste l'hépatotoxicité médicamenteuse. Celle-ci peut mener à de graves maladies hépatiques parmi lesquelles l'insuffisance hépatique aiguë, qui s'avère associée à une incidence de mortalité de 45 à 95% selon l'étiologie. Nous avons donc entrepris l'étude, en culture primaire d'hépatocytes de rat sur film de collagène, du Mintezol™(thiabendazole) et du Posicor™ (mibéfradil), deux médicaments dont les mécanismes d'hépatotoxicité ne sont pas bien connus. Le thiabendazole est un antihelminthique et fongicide, alors que le mibéfradil était autrefois employé pour le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine. De plus, l'analgésique et antipyrétique Tylénol™ (acétaminophène ou APAP), dont les mécanismes d'hépatotoxicité sont connus, a servi de composé de référence. Nous avons évalué, pour chaque médicament, l'hépatotoxicité et le métabolisme de même que le type et le mécanisme de mort cellulaire induit. Les résultats obtenus montrent que c'est le mibefradil (5-20 µM, 24 et 48 h) qui mène aux changements morphologiques les plus importants et affecte le plus la viabilité et le niveau de synthèse d'albumine des hépatocytes. Nous avons de plus observé une augmentation de la mort cellulaire par nécrose avec la concentration et le temps (24 h, 48 h) pour le mibéfradil (5-20 µM) et l'APAP (10-40 mM). Toutefois, avec le thiabendazole (100-500 µM, 24h et 48h), peu de cytotoxicité ou d'effets sur la fonction métabolique des hépatocytes ont été détectés. Aussi, l'activité du 7-éthoxyresorufin-o-deethylase (EROD), un substrat du CYP1A1, a été induite par le thiabendazole (100-500 µM) et l'APAP (10-40 mM), après 24 h et 48 h, alors que le mibéfradil (5-20 µM, 24 h et 48 h) n'a exercé aucun effet. Toutefois, l'activité du 
\n7-pentoxyresorufin-o-dealkylase
\n(PROD), un substrat du CYP2B, a été induite par les 3 médicaments, dans les mêmes conditions que pour la mesure de EROD. Nous avons par ailleurs mesuré une induction globale de la mort cellulaire par apoptose, détectée par la condensation de la chromatine, avec les médicaments. Cette induction s'est manifestée par une activation des caspases-3, -8 et -9 par le thiabendazole (200 µM) et l'APAP (5 mM) après 1 h d'exposition, et par le mibéfradil (5 µM) après 3 h (caspase-2) et 12 h (caspases-3 et -8). Aux mêmes concentrations, ces médicaments ont de plus induit une baisse du potentiel membranaire mitochondrial et une libération de cytochrome c dans le cytosol (1 h thiabendazole et APAP; 3 h mibéfradil), et la translocation de la protéine «Fas-associated death domain» (FADO) du cytosol aux membranes (1 h thiabendazole et APAP; 12 h mibéfradil). Ainsi, d'une part, le mibéfradil serait plus hépatotoxique que l'APAP et le thiabendazole. D'autre part, l'étude de la signalisation apoptotique suggère que les médicaments étudiés activent tous la voie mitochondriale de l'apoptose de même que celle des récepteurs de mort. Cette étude contribue à l'avancement des connaissances sur l'hépatotoxicité du mibéfradil et du thiabendazole, en apportant une meilleure compréhension de l'hépatotoxicité de ces médicaments. Ceci permettra d'explorer des moyens de diminuer la toxicité du thiabendazole, et de diriger la recherche sur le développement de médicaments similaires au mibéfradil démontrant moins d'hépatotoxicité. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mibéfradil, Thiabendazole, Acétaminophène, Apoptose, Nécrose, Hépatocytes, Hépatotoxicité, Caspases, Albumine.

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