Implication of miR‐204/RUNX2‐dependent calcification pathway in pulmonary arterial hypertension (1089.23)
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease characterized by occurrence of several vascular lesions. Interestingly, some biological pathways implicated in these lesions are also implicated in calcification processes. Nonetheless, the role for calcification lesions in PAH has never been explored. miR‐204, which is downregulated in PAH, is implicated in calcification processes by directly regulating the pro‐calcification transcription factor RUNX2. RUNX2 also regulates cell proliferation by activating HIF‐1. Thus, we hypothesized that miR‐204 downregulation in PAH triggers RUNX2 expression promoting calcification and vascular lesions in PAH. Methods and results: Using human explanted lungs, fresh distal pulmonary arteries (PAs) and freshly isolated pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) from both control and PAH patients, we demonstrated a significant downregulation of miR‐204 and an upregulation of RUNX2 in PAH compared to controls. The increase in RUNX2 in PAH patients was associated with an increase in distal PA calcification. Gain‐ and loss‐of‐function approaches in human PASMC showed that downregulation of miR‐204 in control PASMC increases RUNX2 expression, while increased miR‐204 in PAH‐PASMC decrease it. More importantly, restoring miR‐204 or decreasing RUNX2 expression in PAH‐PASMC decreases proliferation, resistance to apoptosis and alkaline phosphatase activity. Finally, in Sugen/hypoxia PAH rat model, nebulization of either miR‐204 mimic or RUNX2 siRNA significantly improves PAH. Conclusion: Taken together, our study uncovers a new miR‐204/RUNX2 axis contributing to both calcified lesions and vascular remodeling in distal PA of PAH patients. More experiments are required to further explore the role of RUNX2 in PAH pulmonary artery calcification. This study might lead to the discovery of new potential therapeutic strategies for patients suffering of PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».