17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin disrupts SYT-SSX-β-catenin interaction in synovial sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
B32 The Hsp90 chaperone inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) is effective against synovial sarcoma (SS) in vitro ; this study tested if its mechanism of action involves destabilization of the disease-defining fusion oncoprotein SYT-SSX and its interaction with β-catenin. SS has a poor prognosis overall as it typically exhibits little response to conventional chemotherapy; drugs that specifically target the aberrations that underlie SS pathogenesis are likely to be more effective. Although its role in pathogenesis is incompletely understood, SYT-SSX is an attractive therapeutic target because it is ubiquitous in SS, its expression in non-malignant cell lines has been shown to be oncogenic, and β-catenin-SYT-SSX interaction in the nucleus increases nuclear β-catenin levels and enhances β-catenin-mediated transcription, demonstrating a link between SYT-SSX and the cell cycle machinery. Accordingly, relatively high levels of nuclear-localized β-catenin can be demonstrated in a significant proportion of SS cases; this likely plays a role in SS pathogenesis and methods to disrupt the SYT-SSX-β-catenin interaction may lead to the development of effective clinical therapies. 17-AAG destabilizes fusion oncoproteins in other cancers, suggesting it may also destabilize SYT-SSX, and by extension result in decreased nuclear β-catenin and β-catenin-mediated signaling. To examine this possibility, the effects of 17-AAG on the subcellular localization of β-catenin, total cellular levels of SYT-SSX and β-catenin and levels of β-catenin-mediated transcription from both exogenous and endogenous sources were examined in two SS cell line models, SYO-1 and Fuji. This study found that 17-AAG disrupts the interaction between β-catenin and SYT-SSX, promotes redistribution of β-catenin from the nucleus to the cell membrane and decreases levels of β-catenin-mediated transcription in both cell line models. These effects were not associated with degradation of SYT-SSX itself, however, suggesting that 17-AAG inhibits formation of the β-catenin-SYT-SSX complex by destabilizing unidentified intermediary binding partner(s), or by affecting post-translational modification(s) of β-catenin or SYT-SSX required for interaction. This study demonstrates that the clinically-applicable drug 17-AAG disrupts a connection between the SS-defining fusion protein SYT-SSX and the cell cycle machinery and presents additional evidence for SYT-SSX and β-catenin as valid therapeutic targets in SS.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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