Lethal Arg9Cys phospholamban mutation increases the mitochondrial fission protein (Drp‐1) activity
Notice bibliographique
Résumé
An Arg 9 to Cys point mutation in phospholamban (PLN) is the leading cause of dilated cardiomyopathy (DCM) in both humans and in transgenic mice (TgPLN R9C mice). An earlier proteomics analysis of these mice showed that many proteins classified under the Gene Ontology (GO) term functional categories of ‘reduced mitochondrial function' and ' disruption of energy production' were significantly reduced. Here, we show that COX activity measured in mitochondria isolated from ventricles of these mice was significantly reduced compared to wild type. At the same time, electron microscopy showed extensive mitochondrial damage. Since PLN is a regulator of the sarco/endo plasmic reticulum Ca 2+ ‐ATPase (SERCA2a), we examined the translocation of stromal interaction molecule 1 (STIM1) to speculate Ca 2+ store in SR. STIM1 formed punctae in R9C cells, indicating a reduction in the size of the Ca 2+ store. This change in the Ca 2+ store was associated with ER stress and changes in the phosphorylation status of several proteins; in particular, phosphorylation of the mitochondrial fission protein 1 (Drp1) was decreased. Immunoblotting and immunofluorescence in whole cells showed enhanced dephosphorylation of Drp1, increased cytochrome c release and enhanced cleavage of caspase‐3, associated with mitochondrial damage in 8‐week old TgPLN R9C mouse hearts. We propose that the dephosphorylation and activation of Drp1, leading to enhanced mitochondrial fission, may play an early role in the progression to DCM, triggered by Ca 2+ dysregulation in TgPLN R9C mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».