Differential Role of Toll‐like Receptors in Elicitation of Cardiac Innate Response to IL‐10
Notice bibliographique
Résumé
Pattern recognition receptors such as toll‐like receptor 2 (TLR2) and 4 (TLR4), are associated with myocardial ischemia/reperfusion (I/R) injury. Recently, it was suggested that TLR2 is detrimental whereas TLR4 promotes IL‐10‐mediated cardiac cell survival. However the mechanism of molecular balance between these two innate signaling molecules has not been elucidated. We explored the significance of these TLRs in response to IL‐10 in myocardial I/R injury using ex‐vivo, knockout (KO) and shRNA approaches. The ex‐vivo myocardial I/R injury model showed a marked expression of TLR2 and studies in the IL‐10 gene KO (IL‐10 ‐/‐ ) heart indicated a negative regulation of TLR2 by IL‐10. However, 40min reperfusion with IL‐10 after ischemia triggered TLR4 elevation. Inhibition of TLR4 activity using MyD88‐shRNA suggests a MyD88 adaptor molecule dependent activation of TLR4. Increased interleukin‐1 receptor‐associated kinase‐M (IRAK‐M) during I/R injury upregulates IRAK‐2, indicating IRAK‐M/IRAK‐2 requirement in TLR2 signaling. IL‐10 altered these changes significantly, suggesting that IL‐10 dissociates IRAK4 into IRAK 1. Circulating and myocardial levels of TNF‐α were higher in hearts with I/R injury. Consequently, TLR2‐mediated TNF‐α gene activation led to increased apoptosis by TLR2‐mediated IRAK‐M/IRAK‐2 activation. IL‐10 reduced the TNF‐α receptor‐associated increase in TRAIP/TRADD‐induced cell apoptosis during ischemia injury which led to an increase in IL‐1β to mitigate TGF‐βRII‐mediated fibrosis. Our results suggest that this cytokine may be a key therapeutic molecule in restoring heart health from ischemia injury via TLR4 innate signaling pathway (supported by CIHR).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».