The cellular and molecular mechanisms for neutropenia in Barth syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Barth syndrome (BTHS), a rare, X-linked, recessive disease, is characterized by neutropenia and cardiomyopathy. BTHS is caused by loss-of-function mutations of the tafazzin (TAZ) gene. We developed a model of BTHS by transfecting human HL60 myeloid progenitor cells with TAZ-specific shRNAs. Results demonstrate a significant downregulation in TAZ expression, mimicking the effects of naturally occurring truncation mutations in TAZ. Flow cytometry analyses of cells with TAZ-specific, but not scrambled, shRNAs demonstrate nearly twofold increase in the proportion of annexin V-positive cells and significantly increased dissipation of mitochondrial membrane potential as determined by DIOC6 staining. Transfection of TAZ-specific shRNA had similar effects in U937 myeloid cells but not in lymphoid cell lines. Further studies in HL60 myeloid progenitor cells revealed aberrant release of cytochrome c from mitochondria and significantly elevated levels of activated caspase-3 in response to TAZ knockdown. Treatment with caspase-specific inhibitor zVAD-fmk resulted in substantially reduced apoptosis to near-normal levels. These data suggest that neutropenia in BTHS is attributable to increased dissipation of mitochondrial membrane potential, aberrant release of cytochrome c, activation of caspase-3, and accelerated apoptosis of myeloid progenitor cells, and that this defect can be partially restored in vitro by treatment with caspase-specific inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».