Abstract 3905: Stem like cells in human breast cancer: EP4 as a therapeutic target
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: A tumor cell subset known as stem like cells (SLC) defy conventional therapies, requiring identification of SLC-specific therapeutic targets. We established that elevated COX-2 expression by breast cancer cells promotes tumor progression via inactivation of host immune cells, enhancement of cancer cell migration and invasiveness, and promotion of tumor-associated angiogenesis and lymphangiogenesis primarily by activation of the PGE-2 receptor EP4 on tumor and host cells. Cardiovascular side effects of long term use of COX-2 inhibitors argued for an alternative target, potentially EP4. Objectives/approaches: We asked whether COX-2 or EP4 additionally stimulates SLC in breast cancer. COX-2 and HER-2, often co-expressed in human breast cancer, are both major determinants of cancer progression. To define the roles of COX-2 in HER2 +ve and -ve cells, COX-2 cDNA was stably transfected into COX-2-low, HER-2-ve, ER+ve, non-metastatic MCF-7 and COX-2-ve, ER-ve, HER-2-high SKBR-3 human breast cancer cell lines to derive MCF-7-COX-2 and SKBR-3-COX-2 cells which were tested for changes in phenotype and functions in vitro and in vivo. Results: Both COX-2 over-expressing lines showed (1) EMT (low E-Cadherin and high Vimentin, Twist and N-Cadherin), (2) higher proliferation/ migration/ invasion, (3) upregulation of EP4 and angiogenic/ lymphangiogenic factors VEGF-A/C/D, (4) markedly increased SLC contents indicated by clonogenic spheroid formation for successive generations in vitro, increased ALDH activity and co-expression of COX-2 and multiple SLC markers in spheroids. (5) COX-2 expression markedly increased during spheroid formation in COX-2 disparate cell lines, indicating a selection of COX-2 expressing cells. (6) EP4 activation of COX-2 low cell lines with PGE2 or EP4 agonists markedly increased spheroid-forming efficiency. (7) Functional changes listed above (2-5) were blocked with COX-2 inhibitors or an EP4 antagonist (EP4A), indicating dependence on COX-2 and EP4 activity. (8) MCF-7-COX-2 cells showed dramatically increased lung colony forming ability and growth at 4-6 wks in NOD/SCID/GUSB null mice (identified by GUSB staining), which were blocked with EP4A treatment or EP4 knockdown; (9) MCF-7-COX-2 (as low as 5000) cells showed increased orthotopic tumorigenicity in NOD/SCID/IL-2Rγ deficient mice on transplantation for successive generations. (10) Finally, expression of COX-2 and EP4 were positively correlated with the SLC marker ALDH in human breast cancer tissues, and associated with poor patient survival. Conclusion/ Significance: EP4 represents a novel therapeutic target to eradicate SLCs in breast cancer. EP4 antagonists may spare cardiovascular side effects of COX-2 inhibitors, primarily attributed to cardio protective effects of PGI2. (Supported by the CBCF, Ontario Chapter and OICR grants to PKL, TBCRU and CIHR-STP fellowships to MM, CBCF fellowship to EL and a gift of EP4A, RQ-15986 by RaQualia Pharma). Citation Format: Mousumi Majumder, Xiping Xin, Ling Liu, Gillian Bell, Erin Landman, Mauricio Rodriguez- Torres, Lynne-Marie Postovit, David Hess, Peeyush K. Lala. Stem like cells in human breast cancer: EP4 as a therapeutic target. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 3905. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-3905
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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