The R740<scp>S</scp> mutation in the V‐<scp>ATP</scp>ase a3 subunit results in osteoclast apoptosis and defective early‐stage autophagy
Notice bibliographique
Résumé
Vacuolar-type H(+)-ATPases (V-ATPases) are located in lysosomes and at the ruffled border in osteoclasts. We showed previously that the R740S mutation is dominant negative for V-ATPase activity, uncouples proton transport from ATP hydrolysis and causes osteopetrosis in heterozygous mice (+/R740S). Here we show mice homozygous for R740S (R740S/R740S) have more severe osteopetrosis and die by postnatal day 14. Although R740S/R740S osteoclasts express wild-type levels of a3, it is mislocalized. Acridine orange staining of R740S/R740S osteoclasts grown on a Corning resorptive surface reveals no resorption and no acidification of intracellular compartments. Whereas osteoblast and osteocyte apoptosis is normal, R740S/R740S osteoclasts exhibit increased apoptosis compared with wild-type osteoclasts. Localization of the enzyme tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) is also aberrant. Transmission electron microscopy reveals that R740S/R740S osteoclasts do not polarize, lack ruffled borders, and contain fewer autophagosomes. Consistent with an early stage defect in autophagy, expression of LC3II is reduced and expression of p62 is increased in R740S/R740S compared to wild-type osteoclasts. These results indicate the importance of intracellular acidification for the early stages of autophagy as well as for osteoclast survival, maturation, and polarization with appropriate cytoplasmic distribution of key osteoclast enzymes such as TRAP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».