Inhibiting endocannabinoid biosynthesis: a novel approach to the treatment of constipation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: Endocannabinoids are a family of lipid mediators involved in the regulation of gastrointestinal (GI) motility. The expression, localization and function of their biosynthetic enzymes in the GI tract are not well understood. Here, we examined the expression, localization and function of the enzyme diacylglycerol lipase-α (DAGLα), which is involved in biosynthesis of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG). EXPERIMENTAL APPROACH: Cannabinoid CB1 receptor-deficient, wild-type control and C3H/HeJ mice, a genetically constipated strain, were used. The distribution of DAGLα in the enteric nervous system was examined by immunohistochemistry. Effects of the DAGL inhibitors, orlistat and OMDM-188 on pharmacologically induced GI hypomotility were assessed by measuring intestinal contractility in vitro and whole gut transit or faecal output in vivo. Endocannabinoid levels were measured by mass spectrometry. KEY RESULTS: DAGLα was expressed throughout the GI tract. In the intestine, unlike DAGLβ, DAGLα immunoreactivity was prominently expressed in the enteric nervous system. In the myenteric plexus, it was colocalized with the vesicular acetylcholine transporter in cholinergic nerves. In normal mice, inhibiting DAGL reversed both pharmacologically reduced intestinal contractility and pharmacologically prolonged whole gut transit. Moreover, inhibiting DAGL normalized faecal output in constipated C3H/HeJ mice. In colons incubated with scopolamine, 2-AG was elevated while inhibiting DAGL normalized 2-AG levels. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: DAGLα was expressed in the enteric nervous system of mice and its inhibition reversed slowed GI motility, intestinal contractility and constipation through 2-AG and CB1 receptor-mediated mechanisms. Our data suggest that DAGLα inhibitors may be promising candidates for the treatment of constipation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».