Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis of the DPP-4 Inhibitor Linagliptin in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Linagliptin is a novel, highly selective and long acting DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Linagliptin exhibits non-linear pharmacokinetics (PK) due to saturable binding to plasma and tissue DPP-4. The aim of this study was to characterize the PK and PK/DPP-4 inhibition relationship of linagliptin in Japanese patients with T2DM using a population PK/DPP-4 model and to support the rationale for the therapeutic dose in Japanese patients by simulation. METHODS: Linagliptin plasma concentration and DPP-4 inhibition measurements from a placebo-controlled, parallel group multiple (28 days) dose trial that included 36 T2DM patients (18 patients each in 2.5 mg and 10 mg dose group) were used for analysis. Modeling was performed using FOCE INTERACTION estimation method implemented in NONMEM V. The linagliptin plasma concentration- and DPP-4 inhibition- time profiles were simulated for Japanese patients receiving 5 mg linagliptin once daily by the model established. RESULTS: Nonlinear PK of linagliptin in T2DM patients were well described by a 2-compartment model assuming concentration-dependent binding to DPP-4 in the central and peripheral compartment. Plasma DPP-4 inhibition was integrated in the model by relating the model-predicted DPP-4 occupancy with linagliptin linearly to DPP-4 inhibition. The simulation predicted that for the 5 mg dose group the trough DPP-4 inhibition at steady-state was 84.2%, which is higher than the target inhibition (≥80%) for an effective dose of DPP-4 inhibitor. In 2.5 mg dose group, steady-state DPP-4 inhibition of >80% was not maintained over 24 hours (observed and simulated). CONCLUSIONS: The nonlinear PK of linagliptin and its plasma DPP-4 inhibition in patients were well characterized by a target-mediated drug disposition model relating DPP-4 occupancy with linagliptin to DPP-4 inhibition. Simulations of plasma DPP-4 inhibition suggest that 5 mg linagliptin once daily is an appropriate therapeutic dose for Japanese patients with T2DM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».