Distinct actions of oligomers and fibrils of islet amyloid polypeptide on Toll-like receptor 2 and NLRP3 inflammasome activation (INM7P.423)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aggregation of islet amyloid polypeptide (IAPP) to form amyloid contributes to beta cell dysfunction in type 2 diabetes. Human but not non-amyloidogenic rodent IAPP activates TLR2 and NLRP3 to induce IL-1β secretion by islet macrophages. It is unclear which form of IAPP aggregate induces IL-1β and whether this pathway is relevant to disease pathogenesis. We therefore evaluated the contributions of soluble and fibrillar IAPP to IL-1β secretion by bone marrow-derived macrophages (BMDMs) and assessed the effects of IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) on glucose homeostasis in transgenic mice with beta cell expression of human IAPP. BMDMs treated with soluble but not fibrillar IAPP provided a TLR2-dependent priming stimulus for ATP-induced IL-1β secretion, suggesting that pre-fibrillar species interact with TLR2. Fibrillar but not soluble IAPP aggregates were required for IL-1β secretion in LPS-primed BMDMs and are therefore likely the principal stimulus for NLRP3. Moreover, IL-1Ra (50 mg/kg/d for 8 weeks) improved glucose tolerance in obese human IAPP transgenic mice (AUC=1360±110 vs. 880±70; p<0.05) with no effect in wild-type littermates. These data provide the first in vivo evidence that IAPP-induced islet dysfunction in type 2 diabetes is mediated by IL-1, and suggest that both soluble and fibrillar IAPP aggregates participate in this process. Islet inflammation and amyloid formation are therefore important therapeutic targets to improve beta cell function in type 2 diabetes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».