Human ortholog of <i>Drosophila</i> Melted impedes SMAD2 release from TGF-β receptor I to inhibit TGF-β signaling
Notice bibliographique
Résumé
Drosophila melted encodes a pleckstrin homology (PH) domain-containing protein that enables normal tissue growth, metabolism, and photoreceptor differentiation by modulating Forkhead box O (FOXO), target of rapamycin, and Hippo signaling pathways. Ventricular zone expressed PH domain-containing 1 (VEPH1) is the mammalian ortholog of melted, and although it exhibits tissue-restricted expression during mouse development and is potentially amplified in several human cancers, little is known of its function. Here we explore the impact of VEPH1 expression in ovarian cancer cells by gene-expression profiling. In cells with elevated VEPH1 expression, transcriptional programs associated with metabolism and FOXO and Hippo signaling were affected, analogous to what has been reported for Melted. We also observed altered regulation of multiple transforming growth factor-β (TGF-β) target genes. Global profiling revealed that elevated VEPH1 expression suppressed TGF-β-induced transcriptional responses. This inhibitory effect was verified on selected TGF-β target genes and by reporter gene assays in multiple cell lines. We further demonstrated that VEPH1 interacts with TGF-β receptor I (TβRI) and inhibits nuclear accumulation of activated Sma- and Mad-related protein 2 (SMAD2). We identified two TβRI-interacting regions (TIRs) with opposing effects on TGF-β signaling. TIR1, located at the N terminus, inhibits canonical TGF-β signaling and promotes SMAD2 retention at TβRI, similar to full-length VEPH1. In contrast, TIR2, located at the C-terminal region encompassing the PH domain, decreases SMAD2 retention at TβRI and enhances TGF-β signaling. Our studies indicate that VEPH1 inhibits TGF-β signaling by impeding the release of activated SMAD2 from TβRI and may modulate TGF-β signaling during development and cancer initiation or progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».