Probing the structural determinants of the central region of third intracellular loop of human dopamine D1‐class receptor subtypes (662.9)
Notice bibliographique
Résumé
Dopamine D1‐class receptors (D1, D5) are seven transmembrane receptors and play a major role in regulating important physiological effects in the brain and in the periphery. The first and the second intracellular loops are highly conserved between D1R and D5R while the third intracellular loop is the most divergent. The alpha‐helical of the amino and the carboxyl ends of the third intracellular loop (IL3) of GPCRs play a pivotal role in receptor activation and G proteins coupling. Meanwhile, it remains unclear whether the central region of IL3 linking the cytoplasmic extension of TM5 and TM6 significantly contributes to GPCR activation and G protein coupling. Here, we address this issue using either deletions of the conserved N‐terminal moiety or divergent C‐terminal moiety of the central region of IL3 of human D1‐class receptors (D1ΔN and D5ΔN; D1ΔC and D5ΔC). Also, we test the effect of agonist‐induced desensitization on these mutants. The agonist affinities were significantly increased and decreased at D1ΔN and D5ΔN, respectively. However, D1ΔC and D5ΔC displayed drastically increased agonist affinity. We also observed full abolition of constitutive activity of D1ΔN and D5ΔN, and a severe blunting in agonist‐induced cAMP formation. In contrast, constitutive and agonist‐dependent activity of D1ΔC and D5ΔC were considerably increased. Overall, our study strongly suggests a critical role of the central region of IL3 in subtype‐specific activation of D1‐class dopaminergic signaling. Potentially, this may be achieved through distinct motifs located in the N‐ and C‐terminal moiety of the central region of IL3 Grant Funding Source : supported by a Graduate Scholarship from King Saud University (to AB) and OMHF grant (to MT)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».