Alcohol/Cholecystokinin-evoked Pancreatic Acinar Basolateral Exocytosis Is Mediated by Protein Kinase Cα Phosphorylation of Munc18c
Notice bibliographique
Résumé
The pancreatic acinus is the functional unit of the exocrine pancreas whose role is to secrete zymogens into the gut lumen for food digestion via apical exocytosis. We previously reported that supramaximal CCK induced apical blockade and redirected exocytosis to ectopic sites on the basolateral plasma membrane (BPM) of this polarized cell, leading to pancreatitis. Basolateral exocytosis was mediated by protein kinase C phosphorylation of BPM Munc18c, causing its displacement into the cytosol and activation of BPM-bound Syntaxin-4 to form a SNARE complex. To mimic the conditions of alcoholic pancreatitis, we now examined whether 20 mm alcohol followed by submaximal CCK might mimic supramaximal CCK in inducing these pathologic exocytotic events. We show that a non-secretory but clinically relevant alcohol concentration (20 mm) inhibited submaximal CCK (50 pM)-stimulated amylase secretion by blocking apical exocytosis and redirecting exocytosis to less efficient BPM, indeed mimicking supramaximal CCK (10 nM) stimulation. We further demonstrate that basolateral exocytosis caused by both stimulation protocols is mediated by PKC alpha-induced phosphorylation of Munc18c: 1) PKC alpha is activated, which binds and induces phosphorylation of PM-Munc18c at a Thr site, and these events can be inhibited by PKC alpha blockade; 2) PKC alpha inhibition blocks Munc18c displacement from the BPM; 3) PKC alpha inhibition prevents basolateral exocytosis but does not rescue apical exocytosis. We conclude that 20 mm alcohol/submaximal CCK as well supramaximal CCK stimulation can trigger pathologic basolateral exocytosis in pancreatic acinar cells via PKC alpha-mediated activation of Munc18c, which enables Syntaxin-4 to become receptive in forming a SNARE complex in the BPM; and we further postulate this to be an underlying mechanism contributing to alcoholic pancreatitis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».