Oncogenic pathways in breast cancer downstream of Pten
Notice bibliographique
Résumé
3987 The tumor suppressor protein Pten is commonly inactivated in human malignancies, including breast cancer. Pten has lipid phosphatase activity that antagonizes the function of PI3K and affects the PKB pathway. Comparative studies on breast cancer mouse models, MMTV-Wnt1 and MMTV-neu tumors show induction of both cyclinD1 and D2 in MMTV-Wnt1 tumors, but not in MMTV-neu tumors (Yu et al., Nature, 2001). Accordingly, MMTV-Wnt1, but not MMTV-neu tumor development is independent of cyclinD1. Li et. al. (2003) has shown that MMTV-Wnt1 tumors consists of both myo- and luminal- epithelial cells. These tumors also exhibit an expansion of Sca-1 and keratin 6 positive cell population suggesting stem cell origins of these tumors. On the other hand, MMTV-neu tumors do not possess these properties. To elucidate the oncogenic pathways downstream of Pten in breast cancer and the role of D-type cyclins in cancer progression, We are analyzing mouse mammary tumors in conditionally knock-out Wap-Cre:Ptenf/f mice. Preliminary data suggest that both cyclinD1 and D2 are induced in some of the Pten mutant tumors. To further elucidate the importance of cyclinD1 in tumor initiation and progression downstream of Pten, Wap-Cre:Ptenf/f mice were crossed with CyclinD1 -/- mice to generate Wap-Cre:Ptenf/f:CyclinD1 -/- mice; incidence of tumor is monitored. Histological analyses revealed that mutations in Pten give rise to at least two types of tumors: adenocarcinoma and adenosarcoma. Immunostaining of these tumors show the presence of both myo- and luminal epithelial cells and keratin6 positive cells in a fraction of these tumors. FACS analyses of Pten tumors also suggest an expansion of Sca-1 positive cells compared to mammary gland from virgin or pregnant mice. These observations suggest that aberrant signaling of Pten may induce at least two distinct oncogenic pathways, one of which like MMTV-Wnt1 tumors, may target the stem cell population and the other pathway, like MMTV-neu tumors, may targets more committed progenitor cells. To further analyze oncogenic pathways downstream of Pten, we have generated tumorspheres from Pten mutant tumors. These tumourspheres can be propagated in ultra-low attachment plates in DMEM/F12 media supplemented with EGF, FGF and B-27. These tumorspheres express both luminal and myo-epithelial cell markers when plated on collagen-coated slides. Understanding Pten-dependent tumor initiation may open new avenues for therapeutic interventions for breast cancer treatment.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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