Fumarate Esters Are Distinguished by Differential Inhibition of the NF-κB Mediated Proinflammatory Response. (P1.205)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To compare the effect of dimethyl fumarate (DMF), monomethyl fumarate (MMF) and monoethyl fumarate (MEF) salts on nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) pathway activation and subsequent inflammatory responses. BACKGROUND: Fumarate-containing compounds have shown significant efficacy in treating diseases with autoimmune pathology. Delayed-release DMF is an oral therapeutic approved in the U.S., Canada, and Australia for relapsing multiple sclerosis (MS). A formulation of fumaric acid esters that includes a combination of DMF and three MEF salts is licensed in Germany as an oral therapy for severe psoriasis. Preclinical studies demonstrate that DMF can promote cytoprotective and anti-inflammatory responses, both of which would be expected to ameliorate autoimmune pathology. The NF-κB pathway is a pivotal regulator of innate and adaptive immunity and its deregulation is implicated in the chronic inflammation of autoimmune diseases. Previous studies have implicated inhibition of NF-κΒ activation as a significant component of the therapeutic effect of DMF. In contrast, the effects of MEF salts on NF-κB pathway activity have not been described. DESIGN/METHODS: The effects of DMF, MMF and MEF salts on NF-κB pathway activity were evaluated using NF-κB reporter cell lines, primary immune cell populations ex vivo, and immune responses in vivo. RESULTS: Individual fumarate esters differentially impact p100 processing and NF-κB-dependent transcription in reporter cell lines. Consistent with these results, we observed differential effects of the individual fumarates on NF-κB activity and pro-inflammatory gene expression in primary murine splenocytes. In vivo assays further characterized non-redundant effects of DMF, MMF, and MEF on NF-κB signaling. CONCLUSIONS: DMF, MMF, and/or MEF salts exert differential effects on the NF-κB pathway and downstream pro-inflammatory responses. Study supported by: Biogen Idec Inc. Author disclosures: All authors are full-time employees of Biogen Idec, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».