Fumarate Esters Are Distinguished by Differential Inhibition of the NF-κB Mediated Proinflammatory Response. (P1.205)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To compare the effect of dimethyl fumarate (DMF), monomethyl fumarate (MMF) and monoethyl fumarate (MEF) salts on nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) pathway activation and subsequent inflammatory responses. BACKGROUND: Fumarate-containing compounds have shown significant efficacy in treating diseases with autoimmune pathology. Delayed-release DMF is an oral therapeutic approved in the U.S., Canada, and Australia for relapsing multiple sclerosis (MS). A formulation of fumaric acid esters that includes a combination of DMF and three MEF salts is licensed in Germany as an oral therapy for severe psoriasis. Preclinical studies demonstrate that DMF can promote cytoprotective and anti-inflammatory responses, both of which would be expected to ameliorate autoimmune pathology. The NF-κB pathway is a pivotal regulator of innate and adaptive immunity and its deregulation is implicated in the chronic inflammation of autoimmune diseases. Previous studies have implicated inhibition of NF-κΒ activation as a significant component of the therapeutic effect of DMF. In contrast, the effects of MEF salts on NF-κB pathway activity have not been described. DESIGN/METHODS: The effects of DMF, MMF and MEF salts on NF-κB pathway activity were evaluated using NF-κB reporter cell lines, primary immune cell populations ex vivo, and immune responses in vivo. RESULTS: Individual fumarate esters differentially impact p100 processing and NF-κB-dependent transcription in reporter cell lines. Consistent with these results, we observed differential effects of the individual fumarates on NF-κB activity and pro-inflammatory gene expression in primary murine splenocytes. In vivo assays further characterized non-redundant effects of DMF, MMF, and MEF on NF-κB signaling. CONCLUSIONS: DMF, MMF, and/or MEF salts exert differential effects on the NF-κB pathway and downstream pro-inflammatory responses. Study supported by: Biogen Idec Inc. Author disclosures: All authors are full-time employees of Biogen Idec, Inc.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
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| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
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