<scp>AM</scp>841, a covalent cannabinoid ligand, powerfully slows gastrointestinal motility in normal and stressed mice in a peripherally restricted manner
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: Cannabinoid (CB) ligands have been demonstrated to have utility as novel therapeutic agents for the treatment of pain, metabolic conditions and gastrointestinal (GI) disorders. However, many of these ligands are centrally active, which limits their usefulness. Here, we examine a unique novel covalent CB receptor ligand, AM841, to assess its potential for use in physiological and pathophysiological in vivo studies. EXPERIMENTAL APPROACH: The covalent nature of AM841 was determined in vitro using electrophysiological and receptor internalization studies on isolated cultured hippocampal neurons. Mouse models were used for behavioural analysis of analgesia, hypothermia and hypolocomotion. The motility of the small and large intestine was assessed in vivo under normal conditions and after acute stress. The brain penetration of AM841 was also determined. KEY RESULTS: AM841 behaved as an irreversible CB1 receptor agonist in vitro. AM841 potently reduced GI motility through an action on CB1 receptors in the small and large intestine under physiological conditions. AM841 was even more potent under conditions of acute stress and was shown to normalize accelerated GI motility under these conditions. This compound behaved as a peripherally restricted ligand, showing very little brain penetration and no characteristic centrally mediated CB1 receptor-mediated effects (analgesia, hypothermia or hypolocomotion). CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: AM841, a novel peripherally restricted covalent CB1 receptor ligand that was shown to be remarkably potent, represents a new class of potential therapeutic agents for the treatment of functional GI disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».