Fibroblast activation protein‐α, a stromal cell surface protease, shapes key features of cancer associated fibroblasts through proteome and degradome alterations
Notice bibliographique
Résumé
Cancer associated fibroblasts (CAFs) constitute an abundant stromal component of most solid tumors. Fibroblast activation protein (FAP) α is a cell surface protease that is expressed by CAFs. We corroborate this expression profile by immunohistochemical analysis of colorectal cancer specimens. To better understand the tumor-contextual role of FAPα, we investigate how FAPα shapes functional and proteomic features of CAFs using loss- and gain-of function cellular model systems. FAPα activity has a strong impact on the secreted CAF proteome ("secretome"), including reduced levels of anti-angiogenic factors, elevated levels of transforming growth factor (TGF) β, and an impact on matrix processing enzymes. Functionally, FAPα mildly induces sprout formation by human umbilical vein endothelial cells. Moreover, loss of FAPα leads to a more epithelial cellular phenotype and this effect was rescued by exogenous application of TGFβ. In collagen contraction assays, FAPα induced a more contractile cellular phenotype. To characterize the proteolytic profile of FAPα, we investigated its specificity with proteome-derived peptide libraries and corroborated its preference for cleavage carboxy-terminal to proline residues. By "terminal amine labeling of substrates" (TAILS) we explored FAPα-dependent cleavage events. Although FAPα acts predominantly as an amino-dipeptidase, putative FAPα cleavage sites in collagens are present throughout the entire protein length. In contrast, putative FAPα cleavage sites in non-collagenous proteins cluster at the amino-terminus. The degradomic study highlights cell-contextual proteolysis by FAPα with distinct positional profiles. Generally, our findings link FAPα to key aspects of CAF biology and attribute an important role in tumor-stroma interaction to FAPα.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».