Mutations in ERBB4 That Disrupt The NRG-ErbB4 Pathway Cause Autosomal Dominant Familial ALS Type 19 (P1.083)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To identify a novel causative gene for FALS. BACKGROUND: Identification of novel causative genes for familial ALS (FALS) is a challenging task because of small family sizes and incomplete penetrance. Recent development of massively parallel sequencing method has allowed us to identify causative genes in these situations. DESIGN/METHODS: DNA samples from a Japanese FALS pedigree were obtained with informed consent. Linkage analysis was conducted with the assumption of autosomal-dominant mode of inheritance. Whole genome sequencing (WGS) was conducted on the proband, an affected sibling and the unaffected mother using a GAII Illumina Genome Analyzer. Novel non-synonymous variants were screened using DNA samples from 477 normal controls. Additional 364 FALS pedigrees and 818 SALS patients were included in mutational analysis. Functional studies were conducted using COS-7 cells expressing wild-type or mutant ErbB4. RESULTS: WGS revealed 382, 404 and 411 novel non-synonymous variants in the three individuals. Linkage analysis assuming complete penetrance revealed 3 candidate loci with the maximum LOD score of 1.8, where no novel non-synonymous variants were identified. Assuming incomplete penetrance (penetrance = 0.8), additional 7 loci were obtained with the LOD score >0.8, where only the variant c. 2780 G>A (p. R927Q) in ERBB4 was not identified in controls. Mutational analysis in additional samples revealed the same mutation in a Canadian pedigree and a de novo mutation c. 3823C.>T (p.R1275W) in a Japanese SALS patient. Clinical presentations of patients with mutations were those of typical ALS diagnosed as definite or probable ALS. Functional analysis revealed decreased level of autophosphorylation upon stimulation by NRG-1. CONCLUSIONS: This study revealed that mutations in ERBB4 that disrupt the NRG-ErbB4 pathway cause autosomal dominant ALS (ALS19). This study provides a new insight into ALS pathogenesis and paves a way for development of innovative therapeutic strategies such as upregulating ErbB4 functions using NRGs or their agonists. Study Supported by: KAKENHI, the Global COE Program and a Grant-in-Aid [H23-Jitsuyoka (Nanbyo)-Ippan-004].
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».