The Synthesis of Abiraterone O-β-D Glucuronide For Use In Clinical Trials As A Reference Standard
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION Abiraterone is an active pharmaceutical ingredient (API) that is used for the treatment of hormone-resistant prostate cancers [1]. Due to the action of the human xenobiotic metabolism, Abiraterone undergoes various chemical modifications to form the phase II metabolite, Abiraterone-O- β-D- glucuronide [2]. This process occurs due to the highly soluble nature of glucuronides and their ability to act as effective agents in drug excretion. As a consequence, Abiraterone-O- β-D- glucuronide normally presents itself in urine and is thus essential for toxicological testing and an analysis of the pharmacological activity of Abiraterone [2]. However, in order to confirm the identity of Abiraterone-O- β-D- glucuronide and quantify the amount metabolised within the body via liquid chromatography-mass spectrophotometry (LC-MS) based assays and nuclear magnetic resonance (NMR) requires a reference standard that completely resembles the native form of the metabolite. METHODS The first step entails the protection of the hydroxyl moieties on a methyl glucuronate molecule via pivaloyl chloride. This is followed by the selective deprotection of the C1 hydroxyl group and the addition of an imidate moiety to form and activate a glucuronyl donor. The next stage involves the coupling of this glucuronyl donor with Abiraterone in the presence of boron trifluoride etherate to synthesize the final intermediate. Abiraterone-O- β-D- glucuronide is produced via deprotection of the remaining hydroxyl groups in tetrabutylammonium hydroxide. The final product is isolated through column chromatography. RESULTS A total of 137mg of Abiraterone-O- β-D- glucuronide was produced which corresponds to an overall yield of 26%. LC-MS analysis as shown in Figure 1 reveals a final purity of >98%. NMR results were consistent with the structure of the final compound. DISCUSSION AND CONCLUSIONS This research shows that pure synthetic Abiraterone-O- β-D- glucuronide can be successfully synthesized and used as a reference standard for clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,007 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».