Abstract 19163: Implication of DNA Damage Signaling and Epigenetic Readers in Metabolic Disorder Observed in Vascular Wall of Ischemic Patients
Notice bibliographique
Résumé
Background: Coronary artery stenosis is characterized by coronary artery smooth muscle cell (CoASMC) proliferation and survival in detrimental conditions (increased inflammation, oxidized lipids, shear stress) known to cause DNA damage. In cancer, increased cell proliferation was attributed to DNA damage signaling activation secondary to mitochondrial/metabolic dysfunction. This leads to the upregulation of Poly(ADP)ribose-polymerase 1 (PARP-1), a critical enzyme acting as a DNA damage sensor, and the epigenetic reader Bromodomain-containing protein 4 (BRD4), both known to contribute to cell survival and proliferation. In light of these observations, we hypothesized that impaired mitochondria/metabolism triggers DNA damage signaling in coronary artery stenosis leading to CoASMC proliferation and thus vessel narrowing. Method/Results: Primary cultured human CoASMC from patients with stenosis (n=3) exhibit signs of mitochondrial dysfunction including hyperpolarization (TMRM; n=3, p<0.05), downregulation metabolic sensors Sirtuin 1 (SIRT1) and peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1 (PGC1-α) expression (western blot (WB); n=3, p<0.05). These cells also exhibit enhanced glycolysis compared to control hCoASMC (Seahorse Bioscience XF24e; n=3, p<0.05). These mitochondrial/metabolic abnormalities enhance DNA damage signaling in human coronary arteries with stenosis (53BP1; n=8, p<0.05), as well as PARP-1 and BRD4 expression (WB; n=4, p<0.05) compared to control arteries. This pathogenic phenotype is also present in isolated hCoASMC issued from stenosis, as they have more DNA damage sites (γH2AX; n=5, p<0.05) and exhibit increased PARP-1 and BRD4 expression (WB; n=4, p<0.05) compared to control hCoASMC. PARP-1 and BRD4 activation in pathologic hCoASMC promote proliferation (Ki67; n=5, p<0.05) by downregulating cell cycle inhibitors p300 and p21 (WB; n=3, p<0.05), leading to cell survival (MTT assay; n=3, p<0.05). This pathological phenotype was reversed upon treatment with a PARP-1 (Veliparib, 10μM) or a BRD4 (JQ1, 1μM) inhibitor. Conclusion: Our study suggests an important role for BRD4 signaling and metabolic disorder in coronary diseases and opens the door to new avenues of investigation and treatment.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».