Abstract 2510: A porphodimethene chemical inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Uroporphyrinogen decarboxylase (UROD), a heme biosynthetic pathway enzyme that converts uroporphyrinogen to coproporphyrinogen, was recently identified as a potential anticancer target. UROD inhibition leads to an increase in reactive oxygen species (ROS), likely mediated by the Fenton reaction, which decreases cancer cell viability and sensitizes cells to cisplatin and radiation. Because there is no known chemical UROD inhibitor suitable for translational research, we aimed to design, synthesize, and characterize such a compound. In silico design and docking was used to identify a potential porphyrin analogue. Subsequent synthesis produced a porphodimethene (named PI-16) that inhibited UROD in an enzymatic assay (IC50 = 9.9 µM). PI-16 did not affect porphobilinogen deaminase (at 62.5 µM), thereby exhibiting some specificity. In cellular assays, PI-16 reduced FaDu and ME-180 cancer cell viability with half maximal effective concentrations of 22.7 µM and 26.9 µM, respectively, whereas normal oral epithelial (NOE) cells were only minimally affected. PI-16 combined effectively with cisplatin and radiation, with potent synergy being observed with cisplatin (Chou-Talalay combination index < 1). This work presents the first known synthetic UROD inhibitor, and sets the foundation for the design, synthesis, and characterization of higher affinity and more effective compounds. Citation Format: Kenneth W. Yip, Zhan Zhang, Noriko Sakemura-Nakatsugawa, Jui-Wen Huang, Shijun Yue, Yulia Jitkova, Terence To, Emil Pai, Aaron Schimmer, Jonathan Lovell, Jonathan Sessler, Fei-Fei Liu. A porphodimethene chemical inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 2510. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-2510
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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