Activity of the hypoxia‐activated pro‐drug TH‐302 in hypoxic and perivascular regions of solid tumors and its potential to enhance therapeutic effects of chemotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Many chemotherapy drugs have poor therapeutic activity in regions distant from tumor blood vessels because of poor tissue penetration and low cytotoxic activity against slowly-proliferating cells. The hypoxia-activated pro-drug TH-302 may have selective toxicity for hypoxic and neighboring cells in tumors. Here we characterize the spatial distribution and ability of TH-302 to selectively target hypoxic regions and complement the effect of doxorubicin and docetaxel by modifying biomarker distribution. Athymic nude mice bearing human breast MCF-7 or prostate PC-3 tumors were treated with doxorubicin or docetaxel respectively and TH-302 alone or in combination. Biomarkers of drug effect including γH2aX (a marker of DNA damage), cleaved caspase-3 or -6 (markers of apoptosis) and reduction in Ki-67 (a marker of cell proliferation) were quantified in tumor sections in relation to functional blood vessels (recognized by DiOC7) and hypoxia (recognized by EF5) using immunohistochemistry. γH2aX expression at 10 min and cleaved caspase-3 or -6 at 24 hr after doxorubicin or docetaxel decreased with increasing distance from tumor blood vessels, with minimal expression in hypoxic regions; maximum reduction in Ki67 levels was observed in regions closest to vasculature at 24 hr. TH-302 induced maximal cell damage in hypoxic and neighboring regions, but was also active in tumor regions closer to blood vessels. TH-302 given 4 hr before doxorubicin or docetaxel increased DNA damage and apoptosis throughout the tumor compared to chemotherapy alone. When given with doxorubicin or docetaxel, TH-302 complements and enhances anticancer effects in both perivascular and hypoxic regions but also increases toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».