Inhibition of vascular ectonucleotidase activities by the pro‐drugs ticlopidine and clopidogrel favours platelet aggregation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: After conversion to their active forms by the liver, ticlopidine and clopidogrel exert antiplatelet effects through irreversible inhibition of the P2Y₁₂ receptor. Concentrations of nucleotides such as ADP, the physiological agonist at platelet P2Y₁ and P2Y₁₂ receptors, are regulated by vascular ectonucleotidases, mainly nucleoside triphosphate diphosphohydrolase (NTPDase)1 and ecto-5'-nucleotidase. Here we evaluate the effect of these pro-drugs on vascular ectonucleotidase activity and on the natural function of these enzymes in regulating platelet aggregation. EXPERIMENTAL APPROACH: Nucleotidase assays were performed by HPLC and by P(i) determination, using human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and protein extracts from transfected COS-7 cells as sources of enzymes. Platelet aggregation was assayed using human platelet-rich plasma. KEY RESULTS: Each pro-drug inhibited endothelial ectonucleotidase activities and decreased their ability to block platelet aggregation in vitro. At their therapeutic concentrations, ticlopidine (60 µM) and clopidogrel (20 µM) inhibited ADP hydrolysis by HUVEC by about 80%, and AMP hydrolysis by one-third. Accordingly, these compounds showed a mixed-type inhibition of recombinant human NTPDase1 with an apparent K(i) (K(i,app) ) of 10 µM (clopidogrel) and 14 µM (ticlopidine). Recombinant rat ecto-5'-nucleotidase, but not its human orthologue, was inhibited by ticlopidine with a K(i,app) of 4.5 mM. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: These pro-drugs facilitated platelet aggregation via the inhibition of vascular NTPDase1 in vitro. Further studies should be performed to assess whether this effect also occurs in vivo, especially at the beginning of treatment, before sufficient levels of active metabolites are produced by the liver.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».