Abstract 15960: Activation of TRAF2-NF-κB Signaling suppresses Mitochondrial Perturbations in Doxorubicin Cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Doxorubicin (dox) is a highly effective anti-tumour agent, however, its use is limited by its protracted and cardiotoxic effects that manifest as heart failure. The canonical NFκB signaling pathway has been suggested to play a critical survival role in cardiac myocytes. Herein, we demonstrate that, impaired TRAF2 signaling disrupts NFκB activation in hearts of mice treated with dox (20mg/kg) or ventricular myocytes treated with dox (10μM). This was accompanied by severe ultrastructural defects including vacuolization, mitochondrial perturbations including mPTP, loss of [[Unable to Display Character: ∆]]Ψm and ROS production. Further we investigated role of TRAF2 on IKKβ- NFκB signaling in ventricular myocytes. Interestingly, TRAF2 mediated K-63 poly-ubiquitination of Receptor Interacting Protein 1 (RIP1) which recruits Tak-1 complex and activates IKKβ -NF-κB signaling was impaired in cells treated with dox. This coincided with a marked increase in expression and mitochondrial targeting of the Bcl-2 death protein Bnip3. Interestingly, expression of wild type TRAF2 but not the ring finger domain mutant defective for ubiquitination, restored TAK1-IKKβ-NF-κB signaling and suppressed Bnip3 gene activation in cells treated with dox. Concordant with TRAF2’s ability to suppress Bnip3, was accompanied by reduction in dox induced mPTP, ROS and cell death. Hence, our findings reveal a novel signaling pathway that functionally couples TRAF2 mediated NF-κB signaling to mitochondrial function and survival of cardiac myocytes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».