The therapeutic efficacy of cannabinoid receptor type 1 ligands in Huntington's disease may depend on their functional selectivity (846.6)
Notice bibliographique
Résumé
Levels of the type 1 cannabinoid receptor (CB1) decline prior to Huntington’s disease (HD) symptom onset in the striatum and this decline is correlated with disease progression. Consequently, strategies that increase type CB1 expression and activity are being explored as a potential means of treating HD. However, CB1 agonists are biased ligands that differ in their functional selectivity and efficacy. Certain agonists, such as Δ9‐tetrahydrocannabinol (THC), are arrestin‐biased ligands, while other agonists, such as anandamide (AEA), are Gαi/o‐biased ligands. The objective of this study was to determine which CB1 agonists effectively enhanced Gαi/o‐ and Gαq‐dependent neuroprotective signalling and determine whether these agonists promoted survival in a cell culture model of HD striatal neurons. We hypothesized that endocannabinoids, such as AEA and 2‐arachidonylglycerol (2‐AG) would promote neuronal survival in HD cells whereas THC and THC‐like cannabinoids would exacerbate cell death. We used bioluminescence resonance energy transfer (BRET), ELISA, qRT‐PCR, and cytotoxicity assays to examine the efficacy of 6 cannabinoids: AEA, 2‐AG, WIN 55,212‐2, CP 55,940, cannabidiol (CBD), and THC on restoring neuronal function in the mouse STHdh cell culture model of HD striatal neurons that endogenously express CB1. We observed that 2‐AG, AEA, and WIN 55,212‐2 were Gαi/o‐ and αq‐biased ligands that increased CB1 levels and reduced GABA release. CBD was a Gαs‐biased ligand that increased neurotrophic factor levels. THC and CP 55,940 were arrestin2‐biased ligands that enhanced receptor internalization and downregulation. Therapies for HD that aim to enhance or maintain CB1 signaling should exploit the functional selectivity of AEA and 2‐AG. CBD‐derived therapies may also be useful in HD because CBD‐biased CB1 signaling increased the levels of neurotrophic factors and improved neuronal viability. In contrast to AEA, 2‐AG, and CBD, THC‐like compounds may exacerbate CB1 loss in HD. Grant Funding Source : Supported by Canadian Institutes of Health Research (CIHR) and Nova Scotia Health Research (NSHRF)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».