Role for Bromodomain‐Containing Protein 4 in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background Pulmonary arterial hypertension (PAH) is associated with sustained DNA damage accounting for a PARP‐1‐dependent downregulation of miR‐204, promoting the expression of oncogenes (Survivin, Pim‐1). Once activated through the transcription factor NFAT, they contribute to the pro‐proliferative and anti‐apoptotic phenotype of PAH‐pulmonary arterial smooth muscle cells (PAH‐PASMC). In cancer, the epigenetic reader Bromodomain‐containing protein 4 (BRD4) sustains cell proliferation. Interestingly, BRD4 is upregulated by DNA damage and is a predicted target of miR‐204. We hypothesized that the PARP‐1/miR‐204‐dependent upregulation of BRD4 triggers the pro‐proliferative and anti‐apoptotic phenotype seen in PAH‐PASMC. Method/Results BRD4 is upregulated (immunoblot; p<0.01) in distal PAs and PASMC of PAH patients (n=9) compared to control (n=5). This increase is miR‐204 dependent, as miR‐204 upregulation using mimic in PAH‐PASMC decreases BRD4 (p<0.05). BRD4 activation in PAH‐PASMC induces Survivin and Pim‐1 expression (immunoblot; p<0.05), leading to mitochondrial hyperpolarization (TMRM; p<0.05), decreasing mitochondrial respiration (Seahorse XFe 24) and increasing NFAT activation (p<0.05), all of which were reversed upon molecular (siRNA) and pharmacological ((+)JQ1) inhibition of BRD4. BRD4 inhibition reverses PAH‐PASMC proliferation (Ki67; p<0.05) and resistance to apoptosis (TUNEL; p<0.05). In vivo, BRD4 inhibition reverses sugen/hypoxia induced PAH in rats. Conclusion Through a miR‐204‐dependent mechanism, BRD4 upregulation triggers the expression of oncogenes contributing to the proliferative and anti‐apoptotic phenotype seen in PAH‐PASMC, whereas BRD4 inhibition improves PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».