Abstract 2657: Utilization of the Angiopep platform to enable brain penetration of therapeutic mAbs or Antibody-Drug Conjugates for treatment of brain tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Monoclonal antibodies directed against receptor tyrosine kinases such as HER2 have been demonstrated to reduce tumor size and increase survival. However, these agents achieve little to no brain penetration, making them ineffective against metastatic brain tumors. The blood-brain barrier (BBB), efficient at restricting entry of proteins such as mAbs into the brain, is comprised of capillary endothelial cells with tight junctions and efflux pumps. Entry of nutrients, hormones, and other required molecules is accomplished by processes such as receptor-mediated transcytosis. As low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) is known to perform this function in BBB endothelial cells, we have created a family of peptides (Angiopeps) designed for LRP1 recognition. Conjugation of the Angiopep-2 (An2) to confer brain permeability has been validated for small molecules (ANG 1005, Phase II), peptides and proteins. For example, therapeutic concentrations of an anti-HER2 mAb have been achieved with An2 conjugation. This Angiopep-Antibody Conjugate, ANG4043, displays HER2 binding affinity and in vitro cytotoxic potency similar to that of native anti-HER2. ANG4043 demonstrates a high rate of entry into the brain, consistent with achieving therapeutic concentrations. Mice intracranially implanted with BT-474 human breast cancer cells showed reduced brain tumor size when dosed with ANG4043 compared to controls and increased mice survival. Here, we also describe the chemical conjugation between a brain penetrant Angiopep, a cytotoxic agent and a mAb directed against HER2. This new peptide-antibody-drug-conjugate shows a much higher in vitro anti-proliferative potency against HER2+ BT-474 cells than the native antibody. Furthermore, this new peptide-drug-antibody-conjugate demonstrates a high rate of entry into the brain when compared to the unconjugated antibody. Overall, these data demonstrate that the addition of an Angiopep to therapeutic mAbs or Antibody Drug Conjugates (ADCs) can improve their brain penetration. These results extend the validation of Angiopep conjugation beyond small molecules and peptides to include larger molecules such as therapeutic mAbs or ADCs for development of new brain-penetrant antitumor therapeutics. Citation Format: Michel Demeule, Jean E. Lachowicz, Sasmita Tripathy, Giogang Yang, Sanjoy Das, Christian Che, Jean-Christophe Currie, Simon Lord-Dufour, Anthony Regina, Jean-Paul Castaigne. Utilization of the Angiopep platform to enable brain penetration of therapeutic mAbs or Antibody-Drug Conjugates for treatment of brain tumors. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 2657. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-2657
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».