Inhibition of Rac1 decreases the severity of pancreatitis and pancreatitis‐associated lung injury in mice
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatitis is a disease with high morbidity and mortality. In vitro experiments on pancreatic acini showed that supramaximal but not submaximal cholecystokinin (CCK) stimulation induces effects in the acinar cell that can be correlated with acinar morphological changes observed in the in vivo experimental model of cerulein-induced pancreatitis. The GTPase Rac1 was previously reported to be involved in CCK-evoked amylase release from pancreatic acinar cells. Here, we demonstrate that pretreatment with the Rac1 inhibitor NSC23766 (100 microM, 2 h) effectively blocked Rac1 translocation and activation in CCK-stimulated pancreatic acini, without affecting activation of its closely related GTPase, RhoA. This specific Rac1 inhibition decreased supramaximal (10 nM) CCK-stimulated acinar amylase release (27.% reduction), which seems to be connected to the reduction observed in serum amylase (46.6% reduction) and lipase levels (46.1% reduction) from cerulein-treated mice receiving NSC23766 (100 nmol h(-1)). The lack of Rac1 activation also reduced formation of reactive oxygen species (ROS; 20.8% reduction) and lactate dehydrogenase release (LDH; 24.3% reduction), but did not alter calcium signaling or trypsinogen activation in 10 nM CCK-stimulated acini. In the in vivo model, the cerulein-treated mice receiving NSC23766 also presented a decrease in both pancreatic and lung histopathological scores (reduction in oedema, 32.4 and 66.4%; haemorrhage, 48.3 and 60.2%; and leukocyte infiltrate, 53.5 and 43.6%, respectively; reduction in pancreatic necrosis, 65.6%) and inflammatory parameters [reduction in myeloperoxidase, 52.2 and 38.9%; nuclear factor kappaB (p65), 61.3 and 48.6%; and nuclear factor kappaB (p50), 46.9 and 44.9%, respectively], together with lower serum levels for inflammatory (TNF-alpha, 40.4% reduction) and cellular damage metabolites (LDH, 52.7% reduction). Collectively, these results suggest that pharmacological Rac1 inhibition ameliorates the severity of pancreatitis and pancreatitis-associated lung injury through the reduction of pancreatic acinar damage induced by pathological digestive enzyme secretion and overproduction of ROS.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».