Preferential potentiation of paclitaxel and doxorubicin cytotoxicity in drug-resistant breast tumor cells by tesmilifene.
Notice bibliographique
Résumé
5421 A phase III study of anthracycline-naive women with metastatic breast cancer by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (MA.19) revealed that treatment of patients with doxorubicin in combination with N,N-Diethyl-2-[4-(Penylmethyl)Phenoxy]Ethanamine (tesmilifene) was superior to doxorubicin alone in terms of overall survival (P=0.021), with no difference seen in response rate or progression free survival (J. Clin. Oncol. 22: 269-276, 2004). One possible explanation for this observation may be that tesmilifene specifically increases the cytotoxicity of chemotherapy drugs only in rare drug-resistant cells, thus inhibiting the development of drug-resistant tumors over time. To assess this hypothesis, we examined in a clonogenic assay the effect of tesmilifene (at concentrations ranging from 0.1 to 6 μM) on the ability of doxorubicin or paclitaxel to kill wildtype MCF-7 breast tumor cells and isogenic MCF-7 cells resistant to doxorubicin or paclitaxel (MCF-7 DOX and MCF-7 TAX cells, respectively). Consistent with the above hypothesis, tesmilifene decreased the concentration at which 50% of MCF-7 TAX cells were killed by paclitaxel (the IC 50 ) in a dose-dependent manner by as much as 4-fold (at 6 μM tesmilifene), while having little effect or increasing the IC 50 for paclitaxel in wildtype MCF-7 cells, even at the highest concentration of tesmilifene. Cross resistance to doxorubicin in MCF-7 TAX cells was also reduced in a dose-dependent manner by as much as 4-fold by tesmilifene, while only slightly increasing the IC 50 for doxorubicin in wildtype MCF-7 cells at the highest concentration of tesmilifene. The IC 50 for doxorubicin was decreased by as much as 2.5-fold upon the addition of tesmilifene to MCF-7 DOX cells (also in a dose-dependent manner), with little change in the IC 50 for doxorubicin in wildtype cells. Since our MCF-7 TAX cell line overexpresses P-glycoprotein (P-gp), while our MCF-7 DOX cell line does not, it would appear that the effect of DPPE on the cytotoxicity of chemotherapy drugs in drug-resistant cells is not P-gp-specific, although this may be enhanced in P-gp-expressing cell lines. While accumulation of paclitaxel or doxorubicin was reduced in MCF-7 TAX and MCF-7 DOX cells, respectively, tesmilifene (at a 3 μM concentration) had no effect on the uptake of paclitaxel or doxorubicin into MCF-7, MCF-7 TAX , and MCF-7 DOX cells. Taken together, our data demonstrate that tesmilifene augments the cytotoxicity of paclitaxel and doxorubicin but only in drug-resistant cells through a mechanism unrelated to drug accumulation defects inherent in these cell lines.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».