Abstract 13350: Cardiac-specific Deletion of GSK-3α and GSK-3β Leads to Fatal Dilated Cardiomyopathy With Mitotic Catastrophe
Notice bibliographique
Résumé
In mammals, glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) exists as two homologs, GSK-3α and GSK-3β, encoded by independent genes which share similar kinase domains but differ substantially in their N and C termini. Previously we have shown that cardiomyocyte specific deletion of 2 functional GSK-3α or 2 functional GSK-3β alleles has a negligible role in normal homeostasis of myocardial biology. In contrast, herein we describe the creation of mice that are specifically targeted to lack 3 or 4 GSK-3 alleles. Mice lacking any 3 of the alleles live longer than 120 days but develop cardiac hypertrophy and display impaired cardiac function assessed by hemodynamics. Mice lacking all four alleles (double knockout, DKO) develop profound dilated cardiomyopathy and heart failure, leading to death. Pathologically, the hearts of DKOs show giant myocardial nuclei, multi-nucleation, metabolic abnormalities including excess glycogen deposition, degeneration and cell death; and fibrotic remodeling. Microarray and functional pathway analysis demonstrate that these disturbances arise from marked disorders of the cell cycle. Western blot and immunofluorescence confocal microscopy show dysregulated expression of major cell cycle/checkpoint markers, apoptotic proteins and DNA damage markers. These findings indicate that the cardiomyocyte undergoes cell cycle initiation, but this is followed by mitotic catastrophy, DNA damage and apoptosis. This study confirms that GSK-3 is a central regulator of the cell cycle in the heart.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».