Sarcolemmal fatty acid uptake vs. mitochondrial β-oxidation as target to regress cardiac insulin resistanceThis paper is one of a selection of papers published in this Special Issue, entitled 14th International Biochemistry of Exercise Conference – Muscles as Molecular and Metabolic Machines, and has undergone the Journal’s usual peer review process.
Notice bibliographique
Résumé
Cardiomyopathy and heart failure are frequent comorbid conditions in type-2 diabetic patients. However, it has become increasingly evident that insulin resistance, type-2 diabetes, and cardiomyopathy are not independent variables, and are linked through changes in metabolism. Specifically, elevated intracellular levels of long-chain fatty acid (LCFA) metabolites are a central feature in the development of cardiac insulin resistance, and their prolonged accumulation is an important cause of heart failure. In the insulin-resistant heart, the abundance of the LCFA transporters CD36 and FABPpm at the sarcolemma of cardiac myocytes appears to be markedly increased. Because circulating LCFA levels are increased in insulin resistance, the cardiac LCFA metabolizing machinery is confronted with drastic increases in substrate supply. Indeed, LCFA esterification into triacylglycerol and other lipid intermediates is increased, as is beta-oxidation and reactive oxygen species production. Therapeutic strategies to normalize the cardiac LCFA flux would be most successful when the target is the rate-limiting step in cardiac LCFA utilization. Carnitine palmitoyltransferase (CPT)-I has long been considered to be this rate-limiting site and, accordingly, pharmacological inhibition of CPT-I, or beta-oxidation enzymes, has been proposed as an insulin-resistance-antagonizing strategy. However, recent evidence indicates that, instead, sarcolemmal LCFA transport mediated by CD36 in concert with FABPpm provides a major site of flux control. In this review, it is proposed that a pharmacologically imposed net internalization of CD36 and FABPpm is the preferable strategy to limit LCFA entry and accumulation of LCFA metabolites, to regress cardiac insulin resistance and, eventually, prevent diabetic heart failure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».