A molecular model for neurodevelopmental disorders
Notice bibliographique
Résumé
Genes implicated in neurodevelopmental disorders (NDDs) important in cognition and behavior may have convergent function and several cellular pathways have been implicated, including protein translational control, chromatin modification, and synapse assembly and maintenance. Here, we test the convergent effects of methyl-CpG binding domain 5 (MBD5) and special AT-rich binding protein 2 (SATB2) reduced dosage in human neural stem cells (NSCs), two genes implicated in 2q23.1 and 2q33.1 deletion syndromes, respectively, to develop a generalized model for NDDs. We used short hairpin RNA stably incorporated into healthy neural stem cells to supress MBD5 and SATB2 expression, and massively parallel RNA sequencing, DNA methylation sequencing and microRNA arrays to test the hypothesis that a primary etiology of NDDs is the disruption of the balance of NSC proliferation and differentiation. We show that reduced dosage of either gene leads to significant overlap of gene-expression patterns, microRNA patterns and DNA methylation states with control NSCs in a differentiating state, suggesting that a unifying feature of 2q23.1 and 2q33.1 deletion syndrome may be a lack of regulation between proliferation and differentiation in NSCs, as we observed previously for TCF4 and EHMT1 suppression following a similar experimental paradigm. We propose a model of NDDs whereby the balance of NSC proliferation and differentiation is affected, but where the molecules that drive this effect are largely specific to disease-causing genetic variation. NDDs are diverse, complex and unique, but the optimal balance of factors that determine when and where neural stem cells differentiate may be a major feature underlying the diverse phenotypic spectrum of NDDs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».