Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral etoposide
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: To study the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral etoposide in patients with solid tumours. METHODS: A prospective, open label, cross-over, bioavailability study was performed in 50 adult patients with miscellaneous, advanced stage solid tumours, who were receiving oral (100 mg capsules) etoposide for 14 days and i.v. (50 mg) etoposide on day 1 or day 7 in randomised order during the first cycle treatment. Total and unbound etoposide concentration were assayed by h.p.l.c. Population PK parameters estimation was done by using the P-Pharm software (Simed). Haematological toxicity and tumour response were the main pharmacodynamic endpoints. RESULTS: Mean clearance was 1.14 l h(-1) (CV 25%). Creatinine clearance was the only covariable to significantly reduce clearance variability (residual CV 18%). (CL = 0.74 + 0.0057 CLCR; r(2) = 0.32). Mean bioavailability was 45% (CV 22%) and mean protein binding 91.5% (CV 5%). Exposure to free, pharmacologically active etoposide (free AUC p.o.) was highly variable (mean value 2.8 mg l(-1) h; CV 64%; range 0.4-9.5). It decreased with increased creatinine clearance and increased with age which accounted for 9% of the CV. Mean free AUC p.o. was the best predictor of neutropenia. Free AUC50 (exposure producing a 50% reduction in absolute neutrophil count) was 1.80 mg l(-1) h. In patients with lung cancer, the free AUC p.o. was higher in the two patients with responsive tumour (5.9 mg l(-1) h) than in patients with stable (2.1 mg l-1 h) or progressive disease (2.3 mg l-1 h) (P = 0.01). CONCLUSIONS: Exposure to free etoposide during prolonged oral treatment is highly variable and is the main determinant of pharmacodynamic effects. The population PK model based on creatinine clearance is poorly predictive of exposure. Therapeutic drug monitoring would be necessary for dose individualization or to study the relationship between exposure and antitumour effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».