Learning From Estrogen Receptor Antagonism: Structure‐Based Identification of Novel Antiandrogens Effective Against Multiple Clinically Relevant Androgen Receptor Mutants
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Current treatment strategy for advanced prostate cancer is to suppress androgen receptor (AR) by castration and antiandrogens. However, several clinically relevant AR mutations cause insensitivity to current antiandrogens and convert them into agonists. We aim to identify full AR antagonists even for AR mutants. As crystal structure of AR ligand-binding domain (LBD) at antagonistic form is not available, we decided to learn from estrogen receptor (ER) antagonism: (i) We built a structural model of wild-type AR-LBD complexed with antiandrogen bicalutamide (wild type/bicalutamide) using ERα-LBD/hydroxytamoxifen structure as the template for helix-12. (ii) By comparative structural analysis of 24 ERα-LBD complexes, we found residues D351 and L354 at helix-3 adopt unique conformations, and distance between them is a marker of ERα-LBD/antagonist complexes. The AR residues corresponding to D351 and L354 are E709 and L712, respectively. We found distance between E709 and L712 of the wild type/bicalutamide model is substantially different from that of AR-LBD/agonist complexes, suggesting this distance could be a marker of antagonistic AR-LBD, which was supported by molecular dynamics simulations. Based on the wild type/bicalutamide model, we discovered compound 3 is a novel antiandrogen effective against the wild type and T877A-, W741C-, and H874Y-mutated androgen receptors. We found compound 3 has dual functions, inhibiting androgen receptor and IKK(β) .
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle