Abstract 16274: Identification of Novel CAD Genetic Loci by 1000 Genomes-Based Imputation and a Non-Additive Discovery Screen
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Known common coronary artery disease (CAD) risk variants explain only 10% of the predicted genetic heritability of the disease, suggesting that important genetic signals remain to be discovered. Hypothesis: The 1000 Genomes imputation training set, and non-additive discovery screens, may allow detection of additional CAD-associated genetic variants that contribute to missing heritability. Methods: As part of the CARDIoGRAMplusC4D Consortium, we assembled 48 GWAS of CAD that included 1000 Genomes imputed data. These consisted of 60,801 CAD cases and 123,504 controls, 23% being of non-European ancestry. In each study, GWAS analysis was carried out by assuming an additive, dominant or recessive model of inheritance, and followed by meta-analysis to combine the GWAS results for each model. Results: After QC filtering, 9.4 million variants (91% SNPs, 9% INDELs) were available for meta-analysis. 29% of these were lower frequency variants (0.005 < MAF < 0.05). Novel associations (P < 5 x 10 -8 , and outside of known CAD genomic regions) under the additive model were detected for 38 variants (8% INDELs) with imputation info score of 0.94 [0.88-0.96] (median [IQR]). Of note, 34% of novel variants (N=13) were of low allele frequency (MAF < 0.05; median [IQR] = 0.03 [0.02-0.03]); these exhibited much larger effect sizes (P < 0.0001; Cohen’s d = 2.3) as compared to the common variants (MAF ≥ 0.05). The newly identified variants were mapped to 10 novel genomic loci for CAD. Together, these variants explained 2.5% of the heritability of CAD and majority (60%) were intronic. Three of these loci fit a dominant mode of inheritance. An additional two novel loci were identified by a recessive mode of inheritance. Among the newly identified loci, three had been previously reported at GWAS levels of significance for metabolic traits. Conclusions: These findings demonstrate the value of using a global imputation training set to enhance coverage of low allele frequency and incompletely tagged variants. Consideration of non-additive models of inheritance enabled identification of additional genetic variants associated with CAD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,011 | 0,026 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,009 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».